От сенесцентных клеток к системному воспалению: роль инфламмейджинга в возраст-ассоциированных заболеваниях и дисфункции почек

Материал раздела «Специалистам». Сокращенный перевод и адаптация научной статьи: Federica De Luca, Valentina Camporeale, Giorgia Leccese, Roberto Cuttano, Dario Troise, Barbara Infante, Giovanni Stallone, Giuseppe Stefano Netti, Elena Ranieri, Cells, 2024. Источник, лицензия и отказ от ответственности

Аннотация

Старение сопровождается развитием хронического низкоуровневого воспаления, известного как инфламмейджинг, которое тесно связано с иммунносенесценцией (старение иммунной системы) — возрастным снижением эффективности иммунной системы. Эти процессы способствуют нарушению тканевого гомеостаза и развитию возраст-ассоциированных заболеваний.

В обзоре рассматриваются молекулярные и клеточные механизмы инфламмейджинга, включая митохондриальную дисфункцию, укорочение теломер, нарушения аутофагии и роль сенесцент-ассоциированного секреторного фенотипа. Особое внимание уделяется вкладу инфламмейджинга в патогенез хронических заболеваний почек.

Также обсуждаются современные и перспективные терапевтические стратегии, направленные на модуляцию инфламмейджинга и замедление возраст-ассоциированной органной дисфункции.

1. Введение

Понятие «инфламмейджинг» было введено в начале 2000-х профессором Franceschi для описания хронического системного воспаления, возникающего в процессе старения. Инфламмейджинг представляет собой форму хронического системного воспаления, возникающего в процессе старения и характеризующегося персистирующей активацией воспалительных и иммунных сигнальных путей. В отличие от острого воспалительного ответа, инфламмейджинг имеет низкую интенсивность, но длительное течение.

Инфламмейджинг ассоциирован с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, нейродегенеративных расстройств, остеопороза и хронической болезни почек. Повышенные уровни С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли альфа коррелируют с неблагоприятными клиническими исходами у пожилых людей.

Старение рассматривается как совокупность взаимосвязанных процессов, включая накопление клеточных повреждений, снижение эффективности репарации, иммунную дисрегуляцию и нарушение межклеточной коммуникации. Инфламмейджинг занимает центральное место в этих процессах, связывая клеточные дефекты с системными проявлениями старения.

Клеточная сенесценция и иммунносенесценция формируют порочный круг, в котором хроническое воспаление, накопление повреждённых клеток и снижение иммунного клиренса взаимно усиливают друг друга. Эти процессы особенно выражены в органах с высоким метаболическим напряжением, таких как почка.

2. Клеточные механизмы, способствующие инфламмейджингу

2.1. Митохондриальная дисфункция

С возрастом митохондриальная функция нарушается, что приводит к снижению энергетической эффективности и повышенной продукции активных форм кислорода. Повреждённые митохондрии высвобождают молекулы, распознаваемые врождённым иммунитетом как сигналы опасности.

Нарушение митофагии (способности удалять поврежденные митохондрии) способствует накоплению дисфункциональных митохондрий и поддержанию хронической активации воспалительных каскадов.

2.2. Укорочение теломер и повреждение ДНК

Теломеры — это специализированные структуры на концах хромосом, обеспечивающие стабильность генома. С каждым клеточным делением теломеры укорачиваются, и при достижении критической длины инициируется ответ на повреждение ДНК, который может приводить к клеточной сенесценции или апоптозу. Укорочение теломер и накопление повреждений ДНК активируют сигнальные пути клеточного стресса, включая NF-κB, что усиливает продукцию провоспалительных медиаторов и способствует инфламмейджингу. Кроме того, накопление повреждений ДНК, вызванных окислительным стрессом и снижением эффективности репарации, также способствует активации врождённого иммунитета и формированию хронического воспалительного ответа.

2.3. Нарушения аутофагии

Аутофагия является важным механизмом поддержания клеточного гомеостаза, обеспечивая деградацию повреждённых белков, органелл и других клеточных компонентов. С возрастом эффективность аутофагии снижается, что приводит к накоплению клеточных «отходов».

Снижение эффективности аутофагии приводит к накоплению повреждённых белков и органелл, которые активируют врождённый иммунитет и поддерживают хроническое воспаление.

2.4. Клеточная сенесценция и SASP

Клеточная сенесценция представляет собой состояние необратимой остановки клеточного цикла, индуцируемое различными стрессовыми факторами, включая повреждение ДНК, митохондриальную дисфункцию и укорочение теломер.

Несмотря на прекращение пролиферации, сенесцентные клетки сохраняют метаболическую активность и приобретают сенесцент-ассоциированный секреторный фенотип (SASP). Этот фенотип характеризуется секрецией широкого спектра биологически активных молекул, включая провоспалительные цитокины, хемокины, факторы роста и протеазы.

SASP оказывает паракринное и системное действие, усиливая воспаление, нарушая структуру тканей и способствуя распространению сенесценции на соседние клетки. Таким образом, накопление сенесцентных клеток становится одним из ключевых драйверов инфламмейджинга.

2.5. Иммунносенесценция

Иммунносенесценция характеризуется возрастными изменениями как врождённого, так и адаптивного иммунитета. Эти изменения включают снижение фагоцитарной активности, ухудшение презентации антигена, уменьшение разнообразия Т-клеточного репертуара и изменение профиля цитокинов.

Парадоксально, но ослабление иммунной функции сочетается с повышением базального уровня воспаления. Это связано с тем, что стареющая иммунная система теряет способность эффективно устранять сенесцентные клетки и повреждённые структуры, что способствует их накоплению и поддержанию провоспалительной среды.

Нарушение межклеточной коммуникации, вызванное изменениями в секреции цитокинов, хемокинов и других медиаторов, рассматривается как один из центральных механизмов, связывающих иммунносенесценцию и инфламмейджинг.

3. Расшифровка инфламмейджинга: роль хронического воспаления в возникновении и прогрессировании возраст-ассоциированных заболеваний

Провоспалительные молекулы, присутствующие в кровотоке, рассматриваются как значимые предикторы возраст-ассоциированной заболеваемости и смертности. Несмотря на это, степень, в которой системные воспалительные факторы выступают первичными драйверами возраст-ассоциированных заболеваний у человека, остаётся не до конца определённой.

Накопленные данные указывают на то, что локальная продукция воспалительных цитокинов непосредственно в тканях может играть более значимую роль в формировании фенотипов и патологий, характерных для старения. Данная концепция наглядно иллюстрируется опухолевым микроокружением, где локальное воспаление оказывает решающее влияние на прогрессирование опухоли и её злокачественный потенциал.

Аналогичным образом цитокиновый профиль в отдельных тканях играет ключевую роль в патогенезе возраст-ассоциированных сосудистых заболеваний сетчатки, подчёркивая влияние локализованного воспаления на здоровье органов зрения. Кроме того, сенесцент-ассоциированный секреторный фенотип (SASP), формируемый повреждёнными или сенесцентными клетками, способствует деградации тканевой архитектуры и нарушению функций органов, что дополнительно подчёркивает значение локальных воспалительных процессов.

Таким образом, повышенные уровни воспалительных медиаторов в системном кровотоке во многих случаях могут быть следствием утечки из локальных тканевых очагов воспаления. В связи с этим понимание относительного вклада системного и локального воспаления в процессы старения приобретает принципиальное значение.

В то же время увеличение числа сенесцентных клеток является характерной особенностью стареющих тканей при физиологическом старении и возраст-ассоциированных заболеваниях, включая сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, заболевания опорно-двигательного аппарата, различные формы рака и нейродегенеративные расстройства.

Сенесценция возникает как в патологических, так и в физиологических процессах, что позволяет рассматривать её как «обоюдоострый меч». В ранние периоды жизни она может оказывать защитное действие, тогда как в пожилом возрасте накопление сенесцентных клеток в различных тканях и органах приводит к негативным последствиям. Данный феномен объясняется теорией антагонистической плейотропии, предложенной Уильямсом, согласно которой одни и те же гены могут оказывать множественные фенотипические эффекты, способствуя как выживанию в молодом возрасте, так и старению и повреждению организма в дальнейшем.

Накопление сенесцентных клеток способствует активации иммунной системы, а снижение эффективности их клиренса ассоциируется с хронической иммунной активацией. Эта персистирующая иммунная реакция непрерывно подпитывает инфламмейджинг. Данное положение подтверждается исследованиями, демонстрирующими, что селективная элиминация сенесцентных клеток способна увеличивать продолжительность жизни генетически гетерогенных нормальных мышей.

Эти наблюдения стимулировали поиск сенотерапевтических агентов — соединений, предназначенных для направленного удаления сенесцентных клеток. Показано, что некоторые из таких вмешательств способны отсрочивать развитие возраст-ассоциированных заболеваний и, как следствие, увеличивать продолжительность периода здоровой жизни у мышей. Это открыло новое направление в геронауке, посвящённое сенотерапии.

Одной из наиболее хорошо изученных связей между хроническим воспалением и возраст-ассоциированными заболеваниями является сердечно-сосудистая патология, включая атеросклероз и сердечную недостаточность. Инфламмейджинг способствует формированию атеросклеротических бляшек за счёт развития эндотелиальной дисфункции и накопления макрофагов, перегруженных липидами, в стенках артерий.

Воспалительные маркеры, такие как С-реактивный белок и интерлейкин-6, ассоциируются с прогрессированием и дестабилизацией атеросклеротических бляшек. Такая воспалительная среда способствует развитию ишемической болезни сердца, инфарктов миокарда и инсультов. Интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа часто повышены при этих состояниях и выступают ключевыми медиаторами воспалительного ответа.

Инфламмейджинг также способствует эндотелиальной дисфункции, повышению жёсткости артерий и развитию артериальной гипертензии — важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Современные обзоры подробно описывают механизмы сердечно-сосудистого инфламмейджинга, подчёркивая взаимодействие сенесцентных клеток, митохондриальной дисфункции и иммунного старения в сосудистой системе.

В центральной нервной системе хроническое воспаление играет ключевую роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. При болезни Альцгеймера накопление β-амилоидных бляшек и тау-агрегатов сопровождается усиленным воспалительным ответом, включающим активацию микроглии и высвобождение нейротоксических цитокинов, что усугубляет гибель нейронов и способствует когнитивному снижению.

Повышенное отложение β-амилоида может захватываться локальными антиген-презентирующими клетками в головном мозге, что приводит к активации и экспансии Т-клеток, реагирующих на β-амилоид, и, в конечном итоге, к воспалению мозговой ткани. У пациентов с болезнью Альцгеймера отмечается снижение числа наивных Т-клеток, увеличение популяции клеток памяти и значительное укорочение теломер в Т-лимфоцитах.

Аналогично при болезни Паркинсона как врождённый, так и адаптивный иммунитет утрачивают функциональную компетентность с возрастом. Воспаление тесно связано с дегенерацией дофаминергических нейронов в чёрной субстанции, при этом в поражённых участках мозга выявляются повышенные уровни интерлейкина-1β и фактора некроза опухоли альфа.

В контексте нейродегенерации концепция нейроинфламмейджинга отражает тесную связь возраст-индуцированных иммунных изменений и нейровоспаления, которые совместно ускоряют повреждение нейронов. С возрастом микроглия приобретает сенесцентный или «праймированный» фенотип, утрачивает эффективную фагоцитарную активность, принимает дистрофическую морфологию и секретирует повышенные уровни провоспалительных цитокинов, формируя хроническую воспалительную среду в головном мозге.

Метаболические нарушения, включая сахарный диабет 2 типа и ожирение, также тесно связаны с хроническим воспалением. Инфламмейджинг ассоциирован с инсулинорезистентностью — ключевым признаком диабета 2 типа, при котором провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1β и интерлейкин-6, нарушают сигнальные пути инсулина.

Нарушение метаболизма глюкозы приводит к гипергликемии и развитию осложнений, включая нейропатию, нефропатию и ретинопатию. При ожирении жировая ткань инфильтрируется иммунными клетками, преимущественно макрофагами, которые секретируют провоспалительные медиаторы, усугубляя метаболическую дисфункцию и усиливая системное воспаление.

Эндокринные изменения также могут модулировать иммунные и воспалительные реакции в процессе старения, что подтверждает концепцию интегрированной иммунно-эндокринной оси возраст-ассоциированной уязвимости. Кроме того, метаболические нарушения в иммунных клетках приводят к дисрегуляции метаболизма никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), активации воспалительных путей и ускорению иммунносенесценции.

Хроническое воспаление также играет значимую роль в развитии и прогрессировании различных форм рака. Воспалительная микросреда способствует опухолевому росту, выживанию и метастазированию за счёт индукции повреждений ДНК, стимуляции ангиогенеза и изменения иммунных реакций.

Провоспалительные цитокины и хемокины, включая фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6, способствуют пролиферации опухолевых клеток и уклонению от апоптоза. Хроническое воспаление ассоциировано с развитием гепатоцеллюлярной карциномы, колоректального рака и рака желудка. Заболевания предстательной железы у пожилых мужчин иллюстрируют, как хроническое воспаление тканевого микроокружения может способствовать канцерогенезу.

Воспалительные медиаторы, такие как простагландины, способны подавлять противоопухолевый иммунный ответ, увеличивая риск прогрессирования опухолей. Современные исследования направлены на выяснение молекулярных механизмов, связывающих хроническое воспаление и рак, включая роль специфических популяций иммунных клеток, формирующих иммуносупрессивную опухолевую среду.

Сложное взаимодействие между хроническим воспалением и возраст-ассоциированными заболеваниями подчёркивает важность таргетирования воспалительных путей в качестве терапевтической стратегии. Модуляция инфламмейджинга с помощью вмешательств образа жизни, фармакологических агентов и новых терапевтических подходов представляет собой перспективное направление для увеличения продолжительности здоровой жизни и снижения бремени возраст-ассоциированных заболеваний.

Старение является ведущим фактором риска для широкого спектра хронических заболеваний. Однако именно сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа и нейродегенеративные расстройства оказывают наибольшее влияние на траектории старения. Несмотря на системный вклад инфламмейджинга в патогенез этих состояний, почка представляет собой парадигматическую модель возраст-ассоциированной уязвимости.

Как высоко васкуляризованный орган, постоянно подвергающийся воздействию циркулирующих цитокинов, сигналов опасности и микробных продуктов, почка особенно чувствительна к хроническому воспалительному стрессу. Возрастные изменения почек проявляются ранней потерей нефронов, развитием фиброза и снижением регенеративного потенциала.

По этим причинам почка представляет собой уникальную модель для изучения пересечения иммунносенесценции, инфламмейджинга и тканевой дисфункции, что и будет рассмотрено в следующем разделе.

4. Инфламмейджинг и органоспецифические проявления: почка как модель возраст-ассоциированной дисфункции

Инфламмейджинг оказывает системное воздействие на организм, однако его клинические и патофизиологические проявления существенно различаются в зависимости от органа и тканевого контекста. Органы с высокой метаболической активностью, сложной микрососудистой архитектурой и ограниченным регенеративным потенциалом особенно уязвимы к хроническому низкоуровневому воспалению.

Почка рассматривается как один из ключевых органов-мишеней инфламмейджинга и в то же время как модельная система для изучения возраст-ассоциированной органной дисфункции. Возрастное снижение почечной функции тесно связано с хроническим воспалением, иммунной дисрегуляцией и накоплением сенесцентных клеток в различных компартментах почечной ткани.

3.1. Возраст-ассоциированные изменения структуры и функции почек

С возрастом в почке наблюдаются прогрессирующие структурные изменения, включая гломерулосклероз, интерстициальный фиброз, тубулярную атрофию и снижение плотности перитубулярных капилляров. Эти морфологические изменения сопровождаются постепенным снижением скорости клубочковой фильтрации и уменьшением функционального резерва органа.

Хроническое воспаление играет центральную роль в формировании этих изменений. Повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов и хемокинов способствует рекрутированию иммунных клеток, активации фибробластов и ремоделированию внеклеточного матрикса, что со временем приводит к необратимым структурным повреждениям.

Инфламмейджинг также усиливает восприимчивость почек к дополнительным повреждающим факторам, таким как ишемия, метаболические нарушения и негативные лекарственные воздействия, что ускоряет прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) у пожилых пациентов.

3.2. Роль сенесцентных клеток в почечной ткани

Накопление сенесцентных клеток является характерной особенностью стареющей почки. Сенесцентные эпителиальные клетки канальцев, эндотелиальные клетки и фибробласты выявляются в увеличенном количестве в почечной ткани с возрастом и при хронических заболеваниях почек.

Сенесцентные клетки в почке сохраняют метаболическую активность и характеризуются выраженной секрецией компонентов сенесцент-ассоциированного секреторного фенотипа (SASP). Эти медиаторы оказывают локальное провоспалительное и профибротическое действие, нарушая взаимодействие между различными клеточными популяциями.

SASP способствует активации фибробластов, усилению продукции компонентов внеклеточного матрикса и поддержанию хронической воспалительной микросреды. Кроме того, сенесцентные клетки могут индуцировать сенесцентный фенотип в соседних клетках, усиливая распространение клеточного старения в ткани.

3.3. Иммунная дисрегуляция и инфламмейджинг в почке

Возраст-ассоциированные изменения иммунной системы оказывают существенное влияние на почечную микросреду. Иммунносенесценция сопровождается снижением эффективности клиренса повреждённых и сенесцентных клеток, что способствует их накоплению и поддержанию хронического воспаления.

В почечной ткани отмечается активация клеток врождённого иммунитета, включая макрофаги и дендритные клетки, а также изменение профиля продукции цитокинов в сторону провоспалительного. Такая иммунная среда способствует прогрессированию интерстициального фиброза и нарушению регенеративных процессов.

Дополнительным фактором является нарушение баланса между провоспалительными и противовоспалительными сигналами, что ограничивает способность почки к восстановлению после повреждений и способствует переходу острого повреждения в хроническое заболевание.

3.4. Связь инфламмейджинга с хронической болезнью почек

Хроническая болезнь почек представляет собой одно из наиболее распространённых возраст-ассоциированных заболеваний и тесно связана с инфламмейджингом. У пациентов с ХБП выявляются повышенные уровни системных и локальных воспалительных маркеров, которые коррелируют с тяжестью заболевания и неблагоприятным прогнозом.

Инфламмейджинг способствует прогрессированию ХБП посредством нескольких механизмов, включая усиление фиброза, эндотелиальную дисфункцию, нарушение микроциркуляции и активацию сенесцентных программ в почечной ткани. Эти процессы формируют самоподдерживающийся цикл воспаления и повреждения.

Таким образом, почка отражает тесную взаимосвязь между инфламмейджингом, клеточной сенесценцией и органной дисфункцией, что делает её важной моделью для изучения механизмов возраст-ассоциированных заболеваний и разработки таргетных терапевтических подходов.

5. Перспективы текущих исследований и будущей терапии, направленной на стареющие клетки

Современные исследования в области инфламмейджинга направлены на изучение новых молекулярных и клеточных путей, которые могут служить потенциальными терапевтическими мишенями. Применение передовых геномных и протеомных технологий способствует идентификации биомаркеров инфламмейджинга, что открывает возможности для более точной оценки воспалительного старения и мониторинга эффективности вмешательств.

Среди разрабатываемых терапевтических подходов особое внимание уделяется модуляции иммунного ответа с помощью терапевтических вакцин, а также использованию сенолитиков — препаратов, избирательно элиминирующих сенесцентные клетки. Дополнительный интерес представляют сеноморфики — соединения, которые подавляют провоспалительную сигнализацию сенесцентных клеток, не вызывая их гибели. За счёт этого они способны уменьшать вредное воздействие сенесцентных клеток и ослаблять хроническое воспаление.

В доклинических исследованиях данные терапевтические стратегии продемонстрировали потенциал в снижении воспаления, улучшении репарации тканей и замедлении прогрессирования возраст-ассоциированных заболеваний. Параллельно изучаются модификации образа жизни, такие как ограничение калорий и повышение уровня физической активности, которые рассматриваются как доступные методы снижения инфламмейджинга и поддержания здорового старения.

Сенолитики представляют собой класс препаратов, нацеленных на преодоление устойчивости сенесцентных клеток к апоптозу, которая поддерживается за счёт активации специфических антиапоптотических сигнальных путей. Удаление сенесцентных клеток позволяет снизить уровень молекул сенесцент-ассоциированного секреторного фенотипа (SASP), тем самым ослабляя хроническое воспаление и его негативное влияние на функцию тканей, включая почечную.

Доклинические исследования показали, что сенолитики способны снижать воспаление и фиброз в почках, потенциально замедляя прогрессирование хронической болезни почек за счёт индукции апоптоза сенесцентных тубулярных эпителиальных клеток. Подобные подходы демонстрируют обнадёживающие результаты. Так, ингибирование почечного типа глутаминазы приводило к эффективной элиминации сенесцентных клеток у старых мышей, улучшая функцию почек и снижая воспаление.

Другой перспективный подход связан с использованием модифицированного пептида Forkhead Box O4 (FOXO4-DRI), который нарушает взаимодействие между p53 и FOXO4, индуцируя апоптоз сенесцентных клеток. Применение данного метода снижало нагрузку сенесцентных клеток в стареющих почках, сопровождалось улучшением почечной функции и уменьшением уровней воспалительных маркеров.

Также сенолитические свойства продемонстрировали малые молекулы, изначально разработанные в онкологии и впоследствии перепрофилированные для исследований старения. Так, флавоноид физетин показал способность снижать количество сенесцентных клеток, уменьшать экспрессию генов SASP и сохранять гистологическую структуру почек. Вероятно, его митохондриально-протективные эффекты вносят значительный вклад в наблюдаемые преимущества.

Другой сенолитик, ABT-263 — мощный ингибитор белков семейства BCL-2 (регулятор апоптоза B-Cell Leukemia/Lymphoma 2) — при пероральном введении облучённым или естественно стареющим мышам приводил к истощению пула сенесцентных клеток, улучшению процессов восстановления почек и снижению фиброза у старых животных.

Комбинация кверцетина и дазатиниба (ингибитор тирозинкиназ) продвинулась до стадии клинических исследований. Было показано, что данная комбинация снижает маркеры сенесцентных клеток и циркулирующие факторы SASP у пациентов с сахарным диабетом, а также улучшает почечные показатели у приматов, не относящихся к человеку. Кроме того, данное сочетание усиливало экспрессию антивозрастного белка α-Klotho как у мышей, так и у людей, что указывает на его потенциальную роль в коррекции возраст-ассоциированной почечной дисфункции.

Следует отметить, что дазатиниб и кверцетин воздействуют на различные компоненты антиапоптотических путей, от которых зависят сенесцентные клетки. Дазатиниб, являющийся ингибитором тирозинкиназ, и кверцетин, обладающий противовоспалительными свойствами, продемонстрировали способность снижать нагрузку сенесцентных клеток в различных тканях. Совместное применение этих препаратов также показало эффекты в модели амилоидогенного заболевания Альцгеймера у мышей.

В этих экспериментах у животных наблюдалось увеличение потребления кислорода и энергозатрат, что сопровождалось снижением массы тела. Одновременно уменьшалась масса белой жировой ткани, снижались маркеры сенесценции и SASP, а также уровни глюкозы в крови, инсулина и триглицеридов в плазме.

Растущий интерес к сенолитикам привёл к запуску ряда клинических исследований, направленных на оценку их безопасности и эффективности у человека. Среди них — малые молекулы, разработанные для элиминации сенесцентных клеток при остеоартрите коленного сустава, а также клинические испытания комбинации дазатиниба и кверцетина при идиопатическом лёгочном фиброзе. Ранние результаты показали, что краткосрочное лечение снижает количество сенесцентных клеток в лёгких и уменьшает маркеры воспаления.

Полученные данные могут служить основой для дальнейших исследований сенолитиков, в том числе в контексте их потенциального использования для отсрочки развития множественных возраст-ассоциированных заболеваний.

Хотя сеноморфики могут обладать более благоприятным профилем безопасности за счёт отсутствия прямой потери клеток, сенолитики имеют преимущество в виде полной элиминации источника SASP. В то же время сеноморфики не уменьшают общий пул сенесцентных клеток, что остаётся их ограничением по сравнению с сенолитиками, а в некоторых случаях они могут оказывать иммуносупрессивное действие.

Предложено несколько классов сеноморфиков, каждый из которых воздействует на специфические клеточные пути, вовлечённые в инфламмейджинг. Рапамицин и его аналоги ингибируют mTOR — центральный регулятор клеточного роста и метаболизма, способствуя активации аутофагии и снижению экспрессии SASP в иммунной, сосудистой и покровной системах. Активаторы сиртуина-1, такие как ресвератрол, улучшают митохондриальную функцию и геномную стабильность, одновременно модулируя транскрипцию воспалительных генов.

Ингибиторы p38-MAPK блокируют стресс-индуцированные сигнальные каскады, усиливающие продукцию SASP, тогда как ингибиторы JAK/STAT нарушают цитокин-опосредованную межклеточную коммуникацию, ослабляя системное воспаление. Ингибиторы ATM воздействуют на путь ответа на повреждение ДНК, который хронически активирован в сенесцентных клетках и участвует в поддержании SASP.

Наконец, метаболические модуляторы улучшают клеточный энергетический баланс и снижают окислительный стресс, опосредованно уменьшая нарушения, связанные с сенесценцией. Несмотря на то что доклинические данные указывают на потенциальные преимущества таких подходов в отношении воспаления, ремоделирования тканей и продолжительности жизни, клиническая трансляция остаётся ограниченной. В настоящее время большинство клинических исследований у человека сосредоточено на сенолитиках, а не на сеноморфиках, что подчёркивает существующий пробел в трансляционных исследованиях.

Для наглядного представления терапевтического ландшафта вмешательств, направленных на инфламмейджинг, в таблице 1 обобщены ключевые соединения, находящиеся в стадии изучения, включая как сенолитики, так и сеноморфики.

Таблица 1. Сравнение современных анти-инфламмейджинг агентов по клеточным мишеням и трансляционному потенциалу

В таблице представлены основные сенолитические и сеноморфные соединения, находящиеся на стадии доклинических и клинических исследований, с акцентом на системные и почечные эффекты.

Соединение / класс	Тип	Механизм действия	Уровень доказательности	Примечания (системные и почечные эффекты)
Дазатиниб + кверцетин (DQ)	Сенолитик	Воздействие на антиапоптотические пути; элиминация сенесцентных клеток	Доклинические и клинические данные	Снижение SASP, улучшение почечных маркеров, повышение экспрессии α-Klotho
Физетин	Сенолитик	Флавоноид; уменьшение числа сенесцентных клеток и экспрессии генов SASP	Доклинические данные	Сохранение гистологической структуры почек; митохондриально-протективные эффекты
ABT-263 (навитоклакс)	Сенолитик	Ингибитор семейства BCL-2; индукция апоптоза сенесцентных клеток	Доклинические данные	Улучшение репарации почек и уменьшение фиброза
Пептид FOXO4-DRI	Сенолитик	Нарушение взаимодействия FOXO4–p53; индукция апоптоза сенесцентных клеток	Доклинические данные	Улучшение функции почек и снижение воспалительных маркеров
Ингибитор почечного типа глутаминазы	Сенолитик	Элиминация сенесцентных клеток в стареющих почках	Доклинические данные	Улучшение функции почек и уменьшение воспаления
UBX0101 (UNITY Biotechnology)	Сенолитик	Малая молекула, направленная на сенесцентные клетки	Клинические исследования (фаза II)	Снижение сенесцентной нагрузки и воспаления при остеоартрите
Рапамицин и рапалоги	Сеноморфик	Ингибирование mTOR; подавление SASP без гибели клеток	Доклинические данные	Потенциальный иммуносупрессивный эффект; ограниченная клиническая трансляция
Ресвератрол	Сеноморфик	Активация SIRT1; модуляция воспаления и SASP	Доклинические данные	Натуральное соединение; низкая биодоступность
Ингибиторы p38-MAPK	Сеноморфик	Подавление воспалительных сигнальных каскадов	Доклинические данные	Потенциальное влияние на ремоделирование тканей
Ингибиторы JAK/STAT	Сеноморфик	Блокирование цитокиновой сигнализации и SASP	Доклинические данные	Возможное влияние на иммунную функцию
Ингибиторы ATM	Сеноморфик	Модуляция ответа на повреждение ДНК и SASP	Доклинические данные	Экспериментальный подход
Метаболические модуляторы	Сеноморфик	Воздействие на различные метаболические пути с целью снижения SASP	Доклинические данные	Гетерогенная группа; клинические данные ограничены

5. Ограничения текущих исследований

Несмотря на значительный прогресс в понимании механизмов инфламмейджинга, существующие данные имеют ряд ограничений. Большинство исследований основано на доклинических моделях, что ограничивает возможность прямой экстраполяции результатов на человека.

Клинические исследования, направленные на таргетирование инфламмейджинга, находятся на ранних стадиях и характеризуются небольшими выборками, ограниченной продолжительностью наблюдения и гетерогенностью изучаемых популяций. Это затрудняет оценку долгосрочной эффективности и безопасности предлагаемых вмешательств.

Дополнительные сложности связаны с отсутствием стандартизированных биомаркеров инфламмейджинга и различиями в методологических подходах, используемых в различных исследованиях. Эти факторы подчёркивают необходимость проведения более масштабных и хорошо спланированных клинических испытаний.

6. Заключение

Инфламмейджинг представляет собой ключевой биологический процесс, связывающий старение с развитием возраст-ассоциированных заболеваний. Хроническое низкоуровневое воспаление формируется в результате взаимодействия митохондриальной дисфункции, повреждений ДНК, нарушений аутофагии, клеточной сенесценции и иммунной дисрегуляции.

Почка является наглядной моделью органа, в котором инфламмейджинг, клеточная сенесценция и иммунносенесценция совместно способствуют прогрессирующей функциональной утрате. Понимание этих механизмов открывает возможности для разработки таргетных терапевтических подходов, направленных на замедление возраст-ассоциированной органной дисфункции.

Несмотря на перспективность сенолитических, сеноморфических и других противовоспалительных стратегий, их клиническое применение требует дальнейших исследований, направленных на оценку эффективности, безопасности и долгосрочных последствий вмешательства в фундаментальные механизмы старения. Комплексный подход, сочетающий фармакологические и немедикаментозные меры, может стать основой будущих стратегий продления периода здоровой жизни.

---

Источник, лицензия и отказ от ответственности

De Luca F., Camporeale V., Leccese G., Cuttano R., Troise D., Infante B., Stallone G., Netti G.S., Ranieri E. From Senescent Cells to Systemic Inflammation: The Role of Inflammaging in Age-Related Diseases and Kidney Dysfunction. Cells, 2024.

Оригинальная публикация: https://www.mdpi.com/2073-4409/14/22/1831

DOI: 10.3390/cells14221831

Лицензия: Creative Commons Attribution (CC BY 4.0)

Отказ от ответственности: перевод/адаптация предоставляется «как есть». Редакция сайта не несёт ответственности за возможные неточности перевода/адаптации, ошибки интерпретации или расхождения с оригинальным текстом. Для точного понимания и цитирования научных данных рекомендуется обращаться к оригинальной публикации.